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細(xì)菌 圖片來(lái)源：ken / stock.adobe.com
近日，美國(guó)威斯達(dá)研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種新型化合物，這種化合物可特異性結(jié)合耐藥細(xì)菌病原體，同時(shí)產(chǎn)生快速免疫反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表于《自然》。
世界衛(wèi)生組織已宣布抗生素耐藥性為危害人類的十大全球公共衛(wèi)生威脅之一。據(jù)估計(jì)，到2050年，抗生素耐藥性感染每年可能奪去1000萬(wàn)人的生命，并累計(jì)給全球經(jīng)濟(jì)帶來(lái)100萬(wàn)億美元的負(fù)擔(dān)。越來(lái)越多的細(xì)菌開(kāi)始對(duì)所有可用的抗生素治療產(chǎn)生抗藥性，但幾乎沒(méi)有抗菌新藥物在研發(fā)中，這就迫切需要新的抗生素類別，以防止公共衛(wèi)生危機(jī)。
“我們采取了一種雙管齊下的策略，開(kāi)發(fā)既能殺死難治性感染，又能增強(qiáng)宿主自然免疫反應(yīng)的新分子?！泵绹?guó)疫苗與免疫治療中心助理教授、新一代抗菌藥物“雙效免疫抗生素”(DAIAs)的主要研發(fā)者Farokh Dotiwala說(shuō)。
現(xiàn)有抗生素是對(duì)細(xì)菌的基本功能進(jìn)行針對(duì)性“攻擊”，包括核酸和蛋白質(zhì)的合成、細(xì)胞膜的構(gòu)建和代謝途徑。然而，細(xì)菌可以通過(guò)突變抗生素所針對(duì)的細(xì)菌靶點(diǎn)來(lái)獲得耐藥性，使藥物失去活性或排出。
Dotiwala說(shuō)：“我們認(rèn)為，利用免疫系統(tǒng)的兩個(gè)不同‘戰(zhàn)線’同時(shí)攻擊細(xì)菌，會(huì)使它們很難產(chǎn)生耐藥性。”
他和同事們把注意力集中在一種代謝途徑上，這種代謝途徑對(duì)大多數(shù)細(xì)菌至關(guān)重要，但在人類中卻不存在，這使其成為抗生素開(kāi)發(fā)的理想目標(biāo)。這一途徑被稱為甲基-D-赤蘚醇磷酸(MEP)或非甲羥戊酸代謝途徑，負(fù)責(zé)大多數(shù)致病菌中細(xì)胞存活所需的類異戊二烯分子的生物合成。
研究人員以類異戊二烯生物合成中必不可少的酶——IspH酶為靶點(diǎn)，作為阻斷這種代謝途徑并殺死微生物的方法。考慮到IspH在細(xì)菌世界中廣泛存在，因此這種方法可以廣泛針對(duì)細(xì)菌。
研究人員利用計(jì)算機(jī)建模技術(shù)篩選了數(shù)百萬(wàn)種商業(yè)上可獲得的化合物，以檢測(cè)它們與酶的結(jié)合能力，并選擇了抑制IspH功能最強(qiáng)的化合物作為藥物發(fā)現(xiàn)的起點(diǎn)。由于以前可用的IspH抑制劑不能穿透細(xì)菌細(xì)胞壁，Dotiwala與美國(guó)威斯達(dá)研究所藥理學(xué)家Joseph Salvino合作，鑒定并合成出能夠進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)的新的IspH抑制劑分子。
研究小組證明，新的IspH抑制劑在臨床耐藥細(xì)菌的體外測(cè)試中，具有更強(qiáng)的殺菌活性和特異性，比目前最好的類抗生素強(qiáng)。在革蘭氏陰性細(xì)菌感染的臨床前模型中，IspH抑制劑的殺菌效果優(yōu)于傳統(tǒng)的PAN抗生素。所有被測(cè)試的化合物對(duì)人類細(xì)胞都是無(wú)毒的。該研究第一作者、Dotiwala實(shí)驗(yàn)室博士后Kumar Singh補(bǔ)充，免疫激活是DAIAs策略的第二條攻擊線。
“我們相信，這一創(chuàng)新的DAIAs戰(zhàn)略可能代表著世界對(duì)抗抗生素耐藥性的潛在里程碑，在抗生素的直接殺傷能力和免疫系統(tǒng)的自然力量之間創(chuàng)造一種協(xié)同作用?！盌otiwala說(shuō)。
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