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一個三維結(jié)構(gòu)揭示了我們大腦中一個獨特的分子開關(guān)是如何使我們產(chǎn)生飽腹感的，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于開發(fā)改進的抗肥胖藥物。無論吃多少東西都一直處于饑餓狀態(tài)，對于大腦食欲控制方面存在遺傳缺陷的人來說是一種日常斗爭，而且他們往往以嚴重肥胖而告終。
在2021年4月15日發(fā)表在《科學》上的一項研究中，魏茲曼科學研究所的研究人員與來自倫敦瑪麗女王大學和耶路撒冷希伯來大學的同事一起，揭示了大腦中饑餓主開關(guān)的作用機制：黑皮素受體4，或簡稱MC4受體。
他們還闡明了這個開關(guān)是如何被setmelanotide（Imcivree）激活的，這種藥物最近被批準用于治療由某些基因變化引起的嚴重肥胖癥。這些發(fā)現(xiàn)對調(diào)節(jié)饑餓的方式有了新的認識，并可能有助于開發(fā)更好的抗肥胖藥物。
MC4受體存在于一個叫做下丘腦的大腦區(qū)域，在一個神經(jīng)元群內(nèi)，該神經(jīng)元通過處理各種能量相關(guān)的代謝信號來計算身體的能量平衡。當MC4被激活或 "開啟 "時它發(fā)出指令，使人們感到飽腹，這意味著從大腦的角度來看，我們的默認狀態(tài)是飽腹，而當我們的能量水平下降時，下丘腦集群產(chǎn)生一種 "進食時間 "激素，使MC4受體失活或關(guān)閉，發(fā)出 "變得饑餓"的信號。在我們進食后，第二種 "我吃飽了 "的荷爾蒙被釋放。它與MC4上的同一活性部位結(jié)合，取代饑餓激素并使受體重新開啟，使我們回到飽腹的默認狀態(tài)。而MC4失活的突變就是導致一部分人不斷感到饑餓的原因。
MC4是抗肥胖藥物的主要目標，如setmelanotide正是因為它是一個開關(guān)：打開它可以控制饑餓，同時繞過所有其他與能量有關(guān)的信號。但直到現(xiàn)在，人們還不知道這個饑餓開關(guān)到底是如何工作的。
新的研究從一個家庭的困境開始，其中至少有八個成員被持續(xù)的饑餓感所困擾，他們都是嚴重的肥胖者--其中大多數(shù)人的身體質(zhì)量指數(shù)超過70，也就是說，大約是標準值的三倍。令人感到震驚的是，這個家庭的困境是由于家族中的一個基因突變造成的：一個影響MC4受體的突變。觀察結(jié)果顯示，setmelanotide通過進入MC4受體的結(jié)合部位激活MC4受體，也就是說，它直接擊中發(fā)出飽腹感信號的分子開關(guān)，甚至比天然的飽腹感荷爾蒙更有效。事實證明，該藥物還有一個令人驚訝的幫手：一種鈣離子加強了藥物與受體的結(jié)合。在生化和計算實驗中，科學家們發(fā)現(xiàn)，與該藥物類似，鈣也能協(xié)助天然的飽腹感荷爾蒙。
MC4的結(jié)構(gòu)還顯示，該藥物的進入導致受體的結(jié)構(gòu)變化；這些變化似乎啟動了神經(jīng)元內(nèi)的信號，導致飽腹感的產(chǎn)生。該研究已經(jīng)解釋了MC4受體的突變?nèi)绾文軌蚋蓴_這種信號傳遞，從而導致永無止境的饑餓，并最終導致肥胖。
由MC4受體（藍色）和它激活的幾種蛋白質(zhì)形成的復合物的三維結(jié)構(gòu)，MC4的結(jié)合袋中有一個Setmelanotide分子（粉紅色）和一個鈣離子（綠色）。資料來源：魏茨曼科學研究所
此外，科學家們已經(jīng)確定了使MC4與同一家族的類似受體有關(guān)鍵區(qū)別的熱點。這應該使我們有可能設計出只與MC4結(jié)合的藥物，避免與其他受體相互作用可能造成的副作用。
"Shalev-Benami說："我們的發(fā)現(xiàn)可以幫助開發(fā)出更好、更安全的抗肥胖藥物，這些藥物將更精確地針對MC4。
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